Info medical Articole medicale Fertilitatea masculina si medicatia in bolile reumatice

Fertilitatea masculina si medicatia in bolile reumatice

2020 Ghidul Colegiului American de Reumatologie pentru gestionarea sănătăţii reproducerii în boli reumatice şi musculo-scheletice

Administrarea medicaţiei imunosupresoare la bărbaţii care doresc să devină părinţi

În boala reumatică şi musculo-scheletică, problemele legate de utilizarea medicamentelor sunt diferite la bărbaţii care intenţionează concepţia unui copil. Pot exista îngrijorări privind efectele medicaţiei asupra fertilităţii sau dacă medicaţia în timpul spermatogenezei este teratogenă. Decizia de a întrerupe tratamentul înainte de concepţie trebuie evaluată în raport cu impactul potenţial al opririi unui medicament asupra activităţii bolii.

Când partenera este gravidă, principala preocupare este dacă un medicament luat de către un pacient cu boală reumatismală se poate transfera prin mucoasa vaginală şi traversând placenta să devină teratogen, adică să interfere cu dezvoltarea normală a embrionului sau fătului. Se crede că expunerea potenţială post-concepţie a embrionului sau fătului este minimă, raţionamentul fiind că doza de medicament transferată este neglijabilă din cauza volumului mic de spermă transferat(1). În susţinerea acestei cauze, nu există rapoarte publicate de teratogeneză despre medicamentele utilizate (în controlul bolilor musculoscheletale) şi efectele asupra produsului de concepţie.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă ferm întreruperea tratamentului cu Ciclofosfamida cu 12 săptămâni înainte de a încerca concepţia. (GS133)

GS133. Justificarea pentru recomandarea fermă :
- bazat pe literatura de specialitate pe modele animale, recomandarea ca potenţialii taţi să întrerupă Ciclofosfamida în anticiparea sarcinii este puternică; la şoareci, şobolani şi hamsteri, expunerea masculilor la Ciclofosfamida provoacă tulburări genetice, modificând structura şi numărul de cromozomi(2).

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat să continue tratamentul cu Metotrexat (GS101)

GS101. Justificare pentru recomandarea condiţionată :
- un studiu german care a comparat rezultatele a 113 taţi expuşi la doze mici de metotrexat (doza medie 15 mg. / săpt.) în decurs de 3 luni înainte de concepţie şi grupul control cu 412 taţi care nu au primit acest tratament, nu a constatat diferenţe semnificative în apariţia malformaţiilor congenitale sau a avorturilor spontane(3);
- recomandarea este condiţionată şi nu puternică din cauza datelor despre utilizarea maternă a metotrexatului, care este asociată cu un risc crescut de malformaţii congenitale majore; în plus această recomandare a experţilor nu este compatibilă cu prospectul metotrexatului care recomandă la barbaţi întreruperea terapiei cu 3 luni înainte de concepţie.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat continuarea tratamentului cu Leflunomid (GS108)

GS108. Justificare pentru recomandarea condiţionată :
- recomandarea pentru potenţialii taţi este conditionată, întrucât există date indirecte privind siguranţa expunerii la Leflunomid;
- Teriflunomidul - metabolitul leflunomidului, este utilizat pentru tratamentul sclerozei multiple; astfel nu au fost raportate malformaţii congenitale majore la copiii din taţii (22 la număr) care au primit tratament cu teriflunomid pe parcursul studiilor clinice(8);
- deşi nu există date care să sugereze un efect asupra calităţii spermei, dacă bărbaţii sub tratament cu Leflunomid întâmpină dificultăţi de concepţie, ar putea fi justificată o evaluare a spermei.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat continuarea tratamentului cu Micofenolat mofetil / acid micofenolic (GS119)

GS119. Justificare pentru recomandarea condiţionată :
- datele privind expunerea paternă la micofenolat mofetil / acid micofenolic la populaţiile de pacienţi, care nu au boli musculoscheletale, sunt liniştitoare;
- într-un studiu norvegian cu 350 de sarcini, 155 de bărbaţi trataţi cu micofenolat şi 195 fără tratament(9), nu au existat efecte semnificative în apariţia de malformaţii congenitale majore sau modificări ale greutăţii medii la naştere;
- recomandarea este condiţionată pe baza lipsei de date directe privind expunerea paternă în tratamentul bolilor musculoscheletale şi cunoaşterea faptului că expunerea maternă la aceste medicamente este asociată cu apariţia malformaţiilor congenitale.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat continuarea tratamentului cu antiinflamatorii non-steroidiene clasice şi inhibitori COX-2 (GS85)

GS85. Justificare pentru recomandarea condiţionată :
- această recomandare pentru potenţialii taţi este condiţionată din cauza lipsei de date;
- totodată aceste medicamente au o lungă istorie de utilizare la bărbaţi, fără apariţia teratogenităţii;
- un studiu norvegian cu baza de date cuprinzând prescripţiile medicale, cu 705 copiii născuţi din taţi expuşi la AINS neselective nu au arătat nicio creştere a incidenţei malformaţiilor congenitale majore.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă ferm continuarea tratamentului cu Hidroxiclorochina (plaquenil) (GS90)

GS90. Justificare pentru recomandarea fermă :
- recomandarea este puternică în ciuda faptului că nu există date directe la bărbaţii cu afecţiuni musculoscheletale bazată pe istoria îndelungată de expunere fără a fi raportată teratogenitatea(9);
- siguranţa acestui medicament pentru utilizarea maternă şi în timpul alăptării au influenţat discuţia grupului de votare, la fel ca şi beneficiile continuării Hidroxiclorochinei asupra evoluţiei favorabile în diminuarea activităţii Lupusului eritematos sistemic.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă ferm continuarea tratamentului cu Infliximab, Etanercept, Golimumab, Certolizumab (GS143, GS146, GS152, GS155)

GS143, GS146, GS152, GS155. Justificare pentru recomandarea fermă :
- se recomandă ferm ca potenţialii taţi să continue tratamentul cu inhibitori-TNF;
- recomandarea este puternică însă se bazează pe un nivel redus de dovezi indirecte şi directe, dar mai ales pe riscul crescut de recăderi în cazul întreruperii terapiei biologice;
- analiza unei cohorte largi care a utilizat date administrative din Danemarca (16), comparând rezultatele a 372 de sarcini, cu expunere paternă la inhibitori-TNFalpha, cu 399.498 de copii născuţi cu taţi care nu au fost expuşi la anti-TNF, în care nu s-au constatat diferenţe în ceea ce priveşte ratele anomaliilor congenitale, prematuritate sau mici pentru vârstă gestaţională;
- alte 2 studii au examinat expunerea paternă la inhibitori TNF de clasă, la 46 (6) şi 57 (7) de sarcini - nu au constatat un risc crescut pentru malformaţii congenitale majore;
- un studiu care utilizează baza de date globală de siguranţă Certolizumab a descris rezultatele în 33 de sarcini cu expunere paternă; au fost similare cu cele din populaţia generală(17);
- două studii au evaluat impactul medicamentelor cu inhibitori TNF în lichidul seminal în rândul bărbaţilor cu spondilartropatie : primul studiu a comparat 23 de bărbaţi după 3 - 6 luni de tratament cu inhibitori de TNF cu cel de 42 persoane control sanatoase(18); nu există diferenţe în ceea ce priveşte ratele de oligospermie, volumul de spermă sau concentraţia spermei identificate între grupuri;
- un al doilea studiu a comparat sperma a 10 bărbaţi cu spondilartropatii după 12 luni de tratament cu inhibitori de TNF cu 20 de oameni sănătoşi de control(19); calitatea spermei nu a fost diferită între grupuri, cu excepţia unei proporţii mai mici de aneuploidii spermale în rândul bărbaţilor trataţi cu inhibitori de TNF.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă ferm continuarea tratamentului cu Colchicina (GS97)

GS97. Justificare pentru recomandarea fermă :
- recomandarea ca potenţialii taţi să continue colchicina se bazează pe analize extinse a Grupului electoral care a inclus lunga istorie a utilizării acestui medicament fără rapoarte de teratogenitate, date paterne limitate, datele privind utilizarea maternă, precum şi riscul reapariţiei bolii, în special pentru Febra mediteraneană familială (FMF), în cazul în care medicamentul a fost oprit;
- un studiu observaţional efectuat la 53 de bărbaţi expuşi (222 de sarcini) cu FMF nu sugerează risc crescut de malformaţii congenitale sau pierderi de sarcină(20); în timp ce în trecut studiile au sugerat scăderea motilităţii spermei după expunerea la colchicina, studiile recente nu susţin un efect negativ la dozele utilizate pentru tratamentul FMF(21,22);
- datele care susţin siguranţa medicamentului în consumul matern au contribuit în luarea deciziilor.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat continuarea tratamentului cu Sulfasalazina (GS94)

GS94. Justificare pentru recomandarea conditionată :
- se recomandă ca bărbaţii care intenţionează concepţia în următoarele 3 luni să continue tratamentul cu Sulfasalazina;
- natura condiţionată a recomandării se bazează pe preocupările cu privire la efectele reversibile documentate ale acestui medicament asupra spermei şi impactul potenţial asupra fertilităţii masculine, şi nu asupra teratogenităţii;
- la bărbaţii cu Boala inflamatorie intestinală care au continuat tratamentul cu sulfasalazina (23), s-a remarcat scăderea numărului de spermatozoizi, motilitate scăzută şi morfologie anormală;
- analiza spermei poate fi indicată la bărbaţii care iau sulfasalazina şi ale căror partenere nu concep prompt;
- nu s-au ridicat îngrijorări în ceea ce priveşte riscul de malformaţii congenitale majore sau evoluţii nefavorabile ale sarcinii după expunerea paternă;
- o serie de cazuri a raportat absenţa defectelor congenitale la 17 copii din bărbaţi cu boală inflamatorie articulară tratată cu sulfasalazină(7).

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat continuarea tratamentului cu Ciclosporina (GS126)

GS126. Justificare pentru recomandarea conditionată :
- se recomandă ca bărbaţii care planifică concepţia unui copil în următoarele 3 luni să continue tratamentul cu Ciclosporina;
- recomandarea este condiţionată, bazată pe dovezi liniştitoare. dar indirecte din literatura de specialitate de transplant care nu a oferit un semnal de alarmă privind utilizarea paternă a acestui medicament(10);
- literatura de specialitate sprijină compatibilitatea medicamentului în timpul sarcinii şi alăptării influenţând discuţiile şi deciziile luate.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat continuarea tratamentului cu Tacrolimus (GS130)

GS130. Justificare pentru recomandarea conditionată :
- se recomandă ca bărbaţii care intenţionează concepţia unui copil în următoarele 3 luni să continue tratamentul cu Tacrolimus;
- recomandarea este condiţionată, pe baza unor date indirecte din literatura de specialitate în transplant(10,24);
- nu există date privind expunerea paternă la tacrolimus la pacienţii cu boli musculoscheletale;
- datele care susţin compatibilitatea medicamentului în timpul sarcinii şi alăptării au influenţat discuţiile şi deciziile adoptate.

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat continuarea tratamentului cu Anakinra (GS159)

GS159. Justificare pentru recomandarea condiţionată :
- se recomandă ca bărbaţii care intenţionează concepţia unui copil în următoarele 3 luni să continue tratamentul cu Anakinra;
- recomandarea este condiţionată, deoarece există date foarte limitate privind evaluarea siguranţei acestui medicament la bărbaţii care doresc să devina tată;
- un singur studiu a inclus şase bărbaţi care au luat anakinra şi ale căror partenere au rămas gravide; nu există reacţii adverse neonatale(25).

Bărbaţii cu boli musculoscheletale care plănuiesc concepţia unui copil în următoarele 3 luni :
# Se recomandă condiţionat continuarea tratamentului cu Rituximab (GS163)

GS163. Justificare pentru recomandarea condiţionată :
- se recomandă ca bărbaţii care intenţionează concepţia unui copil în următoarele 3 luni să continue tratamentul cu Rituximab;
- recomandarea este condiţionată, deoarece se bazează pe date limitate;
- baza de date globală a producătorului privind siguranţa medicamentului a descris 9 cazuri de expunere paternă la rituximab; 7 taţi au avut ca rezultat descendenţi sănătoşi, iar la 2 dintre ei s-a finalizat cu avort spontan(26).


Va recomandam sa cititi si articolul :


Referinţe :

  • 1. Colie CF. Male mediated teratogenesis. Reprod Toxicol [Internet]. 1993;7(1):3–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8448413
  • 2. Anderson D, Bishop JB, Garner RC, Ostrosky-Wegman P, Selby PB. Cyclophosphamide: review of its mutagenicity for an assessment of potential germ cell risks. Mutat Res [Internet]. 1995 Aug;330(1–2):115–81. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7623863
  • 3. Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N, Network of French Pharmacovigilance Centers, et al. Pregnancy outcome after methotrexate treatment for rheumatic disease prior to or during early pregnancy: a prospective multicenter cohort study. Arthritis Rheumatol (Hoboken, NJ) [Internet]. 2014 May;66(5):1101–10. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24470106
  • 8. Kieseier BC, Benamor M. Pregnancy outcomes following maternal and paternal exposure to teriflunomide during treatment for relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurol Ther [Internet]. 2014 Dec;3(2):133–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26000229
  • 9. Midtvedt K, Bergan S, Reisæter AV, Vikse BE, Åsberg A. Exposure to Mycophenolate and Fatherhood. Transplantation [Internet]. 2017;101(7):e214–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28346297
  • 10. Jones A, Clary MJ, McDermott E, Coscia LA, Constantinescu S, Moritz MJ, et al. Outcomes of pregnancies fathered by solid-organ transplant recipients exposed to mycophenolic acid products. Prog Transplant [Internet]. 2013 Jun;23(2):153–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782663
  • 16. Larsen MD, Friedman S, Magnussen B, Nørgård BM. Birth Outcomes in Children Fathered by Men Treated with Anti-TNF-α Agents Before Conception. Am J Gastroenterol [Internet]. 2016;111(11):1608–13. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27619836
  • 17. Clowse MEB, Wolf DC, Förger F, Cush JJ, Golembesky A, Shaughnessy L, et al. Pregnancy Outcomes in Subjects Exposed to Certolizumab Pegol. J Rheumatol [Internet]. 2015 Dec;42(12):2270–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26523031
  • 18. Micu MC, Micu R, Surd S, Gîrlovanu M, Bolboacă SD, Ostensen M. TNF-α inhibitors do not impair sperm quality in males with ankylosing spondylitis after short-term or long-term treatment. Rheumatology (Oxford) [Internet]. 2014 Jul;53(7):1250–5. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24599921
  • 19. Ramonda R, Foresta C, Ortolan A, Bertoldo A, Oliviero F, Lorenzin M, et al. Influence of tumor necrosis factor α inhibitors on testicular function and semen in spondyloarthritis patients. Fertil Steril [Internet]. 2014 Feb;101(2):359–65. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24332378
  • 20. Ben-Chetrit E, Berkun Y, Ben-Chetrit E, Ben-Chetrit A. The outcome of pregnancy in the wives of men with familial mediterranean fever treated with colchicine. Semin Arthritis Rheum [Internet]. 2004 Oct;34(2):549–52. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15505771
  • 21. Ben-Chetrit E, Scherrmann JM, Levy M. Colchicine in breast milk of 52 patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum [Internet]. 1996 Jul;39(7):1213–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8670333
  • 22. Levy M, Yaffe C. Testicular function in patients with familial Mediterranean fever on long-term colchicine treatment. Fertil Steril [Internet]. 1978 Jun;29(6):667–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/658478
  • 23. Sands K, Jansen R, Zaslau S, Greenwald D. Review article: the safety of therapeutic drugs in male inflammatory bowel disease patients wishing to conceive. Aliment Pharmacol Ther [Internet]. 2015 May;41(9):821–34. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25752753
  • 24. Armenti VT, Radomski JS, Moritz MJ, Gaughan WJ, McGrory CH, Coscia LA. Report from the National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR): outcomes of pregnancy after transplantation. Clin Transpl [Internet]. 2003;131–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15387104
  • 25. Youngstein T, Hoffmann P, Gül A, Lane T, Williams R, Rowczenio DM, et al. International multi-centre study of pregnancy outcomes with interleukin1 inhibitors. Rheumatology (Oxford) [Internet]. 2017;56(12):2102–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28968868
  • 26. Ciron J, Audoin B, Bourre B, Brassat D, Durand-Dubief F, Laplaud D, et al. Recommendations for the use of Rituximab in neuromyelitis optica spectrum disorders. Rev Neurol (Paris) [Internet]. 2018;174(4):255–64. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29606320